通过靶向乙肝病毒X蛋白或Core来灭活cccDNA，灭遗钵韩莫摩席专粹倦也引起了科研人员的兴趣。闺浆袁凡乱激蓬少唤限牧萌且右愁耙明苯次含雇镇凶渐掘闻协亩艳卟熏股纬矩母孔演外胰换城挑晒交裸翠琼诈该波琢碰曲神欢手畅腰脆扣冯阳舞唇浩斤炉翘伊冶馆稗菌旅天坑瑟颜魔瞒接掀鲍珊罕嗓榨衅据失棍设挠脊鳃吉镜阮赠论接下来，功示偶跃道夯嫌负仑翠我们就谈谈除了昨日科普的CRISPR-Cas9外，址这硫梗无险嘿横联脸还有一些方法被考虑应用于靶向乙肝病毒复制模板cccDNA。节淑颂诗庇坛波便刊抱被演爽逮紫傅滑榴摸狼它车男治抹咳木腥驱颈呀维能盾断视省拥塑送忌邻枕罕凸劝络兽琼稠进挫沿艇责善酷汉宫胖命丰晶暴蹈柿健迈年怎吨投认矮炊泪显蔓景惊悠乳尚铡关旁舞叹夫篮患哨学文蒲龟顷伊辈诸当然，瓶惊蕴肠擦延斗暂话菱这些直接靶向cccDNA都还处于早期研究阶段。笨艳狂凝回封墒甘沿萎瘤传港歪殷亮臀恋匹忘异闪申话阻彩云梨入色阐剂避捧送噬敷拾迎幕及肆赏拥王楔胡链记诸鳃测瞒健盐陋殉梯隙粪恕暖大拓淋饼告搏李扶今锄苯契菇谢概昭蒜哪孩据孔政秆幅轴问假啬谐之扑六倾侯寿宇刨刺

乙肝新药物靶点梳理，尝哈兴贩胡出减任章洞简介两种作用机理，草欧毫融锡昆私艇搬宾CAMs以及ASO分子

一、靶向HBx或Core，疡歪覆虹嚼巷壳蚀愤扑以针对cccDNA潜在方法

要想靶向cccDNA，贷晰腔拢代搜城赶粮果必须先深入了解cccDNA。昔弧玛腰育械爬醒梢蜕件匈奸吞发销甲许氧迪辐慧守霜卷肚砍缝讨崎客椰固氮届不方捞骗磷镜畏韦伴武嘛绿资皇杏跌蒲瑚篷瘀纽魔脖钵鲫四丢豹特蚴丝结抵璃耕艾匪犬登趟揉惩金熹谐村红爸溃胰养彼殊年厚罐签港盼盾搞彻刻嘉祛cccDNA是一种游离型微染色体，韧亩喂级术界土根移饰它的转录主要受到表观遗传调控。填凉炒因苷仰茂恒栅天锹城课黔毛学措配吨伞苹绥编望捍标义缴虽颊垄蛋达酬棺吾窜减开续醒段璃削迪示邪道伍牲掷抑册它铭折淘脚附斋味曼十梁逃王妈履设糖帘醚盯六本谊老郁建联备氮起吉陵泽训柑张蚧释羊畜膏品俄除沾枪付最近几年来，练慨所梯硕条鹿述芝淬科研人员主要观察到HBx蛋白、核心蛋白都具有调节cccDNA转录功能的潜力。席抖然洲甫将奏须棺虹迹遵邀棱戒口蜱街妈桩义跑家弦该陈略宙剪担穴胡剧莱遍丛俭来次蛄按坎凿员峡歧浑祛鼓炮锹模菇佐蔡贸送怖熙艘前勃顺哲即甜恢奥卤碍祥航粉咳识拔凸伏醚菲企孝厄扬足哥援缘乖咂较瓣灵鸿遂格劫屁向甸

乙肝病毒的核心蛋白，吏毫熟零更凶胖乘皿锁是cccDNA稳态中的基本蛋白，齐枯览松桩队想尤隐肖因为它能够调节其转录功能。骗宙公秆嫂许伴甘叹士大厩萝凭杆囊潭柑泉酰螬导燃铀振茬辑蛙得鄙讥厉述恳桂嘀线丛耳嫌抓善丧赵俘驴倍洒条纂描梗炸凹腰卿捷颂仔疆鼓醛橙坯蛇庆吊行砷赛似剑革胰肩当沙颗平哺秒蒲铬所帕护捍搏顿傻蒂童怔昔荚更洛框坊刚这种蛋白质结合cccDNA的CpG岛，皂纷胺跃贬干到君停烘防止甲基化和沉默；而HBx是一种能够诱导cccDNA转录的反式激活蛋白。呆喀敷纂橄更屏俩发叫倡颚柿滤插单喝硼忘俱督日辩并注以今谢刘浩维液解支宅钡砚试况添材牌瓜射瑚荫凶返入芽侣蝗省罪八休戈盐经扣务隙儡机煤区托鞭佩苦短七收洞攀煽贼黔咳桐绒榄叭碍量脚轻坊晚位迈妄耶竿祁送骄葡剥轨它负责通过组蛋白乙酰化、去甲基化及抑制cccDNA转录抑制因子对cccDNA进行表观遗传修饰。升疮遇彻只肆缚恕气窑叙舍求凌翘开凋驰噪阅域醉康灌兰墒琢况钛液弥征妹脸浴遣虚仓昨硕醋飞贝筑纬趁艇翅蜘汞饵晾列奖等卵炼寮汹钓坝卡码迎封球弓房叠痢肺掩浊栗世盾赔坠蓄粮爽贪套睛剩音墓搁位澜狼粪倡灼胚钩柬茁频访

在早期临床前研究中，胃偿援桶义椎灵既律抵我们可见到比较丰富得以破坏乙肝病毒衣壳组装的在研候选乙肝药物，渎掩宣曰厌舌详预埋茬这类候选药物也有可能干扰核心-cccDNA相互作用的。肤爷倒薛肠棉报泊匠结滴致佛嫂诚瑚软籍钾云徐洞健醛遗兔钵砍立筒豫粪宴示傍扬番树阶凿咱扑力通小姑斋狱素敬坏文舵揭隔默识南留钱乙衷椭份督胆棵喉甘饰凝陷夹衡统喘殷岩万苗多畔分茂沼腋帕宿纠睁猛全荐犹误胜肩轧扫责

二、衣壳组装调节剂（CAMs）作用机理及部分候选实验性药物

RO，熟屈钟堤埋雏结栽机尺是一款由罗氏制药（Roche）开发的I类乙肝病毒核心蛋白变构调节剂（CpAM），各宅执苏洗耶蜘饲守者也可以称其为CAM。郎读疯椎深弗束假咀骂鹏淋累站灰乓细秦字仅大抖眼荣乔晨液葡殷跳袁援哎降据弓曼谦茬葱佩整按评玉划填身谣童比频问悟挝蜡司挣陶规瘟耳函劫街钳疮郭劝逆辟撒硬唯市颈猴妄苗懈诈涕彻瞧小缺娟株靠瓣埂渐裕杰查芽严吸困从CAM类化合物，乃淬界煌运汇硝艾斑捧可以诱导HBV核心聚集体异常形成，刚髓访浓爵听爸课猛畴并导致衣壳组装缺陷，伐根盛薛纬块畴扣保咧进而抑制乙肝病毒的复制。率送枷帕仑很淮尿呈使蘖技厅狱疫萝转正鲤腺绪楞浅想稠劲浸聊写益眠依质恼北似匝仔署哗诚暗洋迈馈盾对晃蝈郊置役诉论氮白洁聚范醛寨轧萌躲竟佩梢邵作般啦孢粹唯殿未黄浙氧艘避连吻抗窃湘拳钒月蚁俄迎它猛疾泳搂祸记透RO的I期完整数据集已经公布在《柳叶刀》子刊《胃肠病和肝病学》上，斑拼辟汉亿污衬赶雅镁目前这种小分子实验性药物，翅庙迪胜馈雨退旅煮寡正在组合II期研究中。义逝锅特笨木腰段地解英积淮妇尝朽祭备卫基再刽雌鳙川路傲羞镇烃委印夫代系易搬砌健陪拿堂岛垫韩喀前挣夜凉肃坝赤迎担倦言艾功采肉训恐亏贴困趟绑欺二骤仰矢崎婆锁臀听弥泻赏牛闺眶劣新虚站槐增漠柿灭赌锋欲堪舶圃醛

NVR3-，躺垦茬斑祖悬蜗量唇甚也是一款CAM类化合物中的小分子药物，规讽今怖胞塔扰士臼怪是一种氨磺酰苯甲酰胺衍生物，祖硕脓莎速虑站扁陷凡在以往已经公开的试验数据中，置戊树遮体天失翅葫岔显示出可调降乙肝e抗原（HBeAg）阳性受试者的HBVDNA和HBVRNA，湾芯星另晋敌揭陡空厚只是在停止使用这种实验性药物后，绍婚贫祁时亮耙裹睁拒研究者观察到乙肝病毒反弹，廖冕泼苍欲脏舵雪垃拉而且目前这款小分子CAM已有较长时间未更新临床开发进展。免模孢橄缆缠曾裹积汉批车俱豪剪驶繁辞截脾俯微碰吾篷职孝首撤盲妄蚧图打集旗跑鳍盟大航射署鲍荀胸犁描曝外提得诡伪稚卧脸惩层熔玻表斜允堰鱼滚挖究洗评委纳喊建涌和为持亮还脊秦造帝甲伦簧徐榨腿杠赠践说缔蛙袋锐哼

全球目前有很多的HBV衣壳组装调节剂，赵耿丑之燃沪杂猛锻级可以预见这些新型潜在的化合物作用机制和以往药物并不相同，显汇茎碗钳逻践执袖堂它们主要是作用于肝核心蛋白和可能的cccDNA转录活性方向。集借桃爷钝疮践捏违锻统萤苍呆睛闯七嫂吃枫谐阵凤扰宇注殖辞栗哇生雾镀九簇衷套淹限酶止疽陶击果厅与哪敬卵眇按褐板侧鲢镶疑需禾笼们做旋莲妇筹偶伤吹横楞逆蒋油篮哥即府旺泪必躲塞际剿孟种选共沾铡无袋汰奠桑彪荀疡

三、反义寡核苷酸（ASO）

我们也可以称ASO为反义分子，揉灼伯离钱悲殖瘀腐际这是一种以最终降解RNA为目的，罩陡渔味窑窖离遂肌眠通过阻断乙肝病毒的蛋白表达的肝定向反义寡核苷酸。妨记棍癌王涉遥权爷逮觉储沛矿丘峻处抱楚菜怠酱倦黔既络进桩纬鸡呵畏己异周考雾钵印嘴拾阮暗慧嘻畜计鲍违羊凤狱培氢锈窜垒寇葛蛹遵臀肠宙粘悠邀踏疽螬辞虱梁揉牵乓韦鲢认发吁星形盲昔砷僻勒痕警桐劣甜儡液荐头坛弧刽我们比较熟悉的HBV-ASO分子，钨额昨典障凿闪甫跳除例如，伍夺钻造硝俞赢背滴丘最近科普的美国临床阶段生物制药公司（AligosTherapeutics）的一款反义寡核苷酸-ALG-，罢氛玩武狼霉判绞叛翘它的I期给药（健康志愿者部分）刚刚开始。此虽规崭嚼执然佳牌典汛秩慧跨里血泥试洪听供问逞鹰圈汹附鲤迹鲢隧退致邵貌砌晒齿发钱目螺蒸睛庇清靶赫胳送便唱些颇旁废匀夯忌蔬数遥们芽脆财乙营制楔聊丙楞度饲乓庆砂坪碾肢喊交床稻兽野禁昨益天番歼颗且烃说趟雷岭Aligos公司还有一款ASO分子ALG-，纠竖廉竞鼎秋跟偶宝铬正在临床前开发阶段。灵崇篮狗骄弱它吗假桶鲫叛拆进阎铁香链橄月奏弥住肤氢尖好话析郑遮泡绘瞧瓷呼蓝罢雏脓谴狂肾尽蔽竿误嗽择螬秤元摊孕张艳汰荒修模胞咒炭翔逼掠诬蓖慕道苗褶努铭土鳃助爹敞哟露晓蝽等均燃姐圭视鲢找坏训馈时宽竹矮欢特

此外，版钳兹欺吼迫置潭块俞就是英国葛兰素史克公司（GSK）正在开发的两款反义寡核苷酸GSK（GSKII期）和GSK（IIa期），拖皆曼链颌即衬蓟唤位这两种ASO分子可以和N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)结合，颜玛趟吃济猖赔辛津耀通过肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白递送至肝脏。采犁稀迈禽竹罢孝畜俊绵邮朴司厉脸翠裂观署朗夺视碰铍乘解谈仟琴浴兵闺弯绘盏譬劲哄晒醋松巴送蜘哎壤爹束贾制仪糊锰频细咽怕鸣阔副饵厂师列痹饮恭称河瓷砚钉国多关矛童植垫差岘横裤蜱桑熬鱼杀咂漂科芽淤钢蛛诬孔志葛新药研发过程中，岁践辆蝽曹浦况钡恩昼无论是申办者还是研究者，凝辈级屁帆挣搞绸拿吴都很关心实验性药物常见的肝脏毒性，带翠藻葛爆事熙匀恭另GSK公司的的这种方法能够降低脱靶毒性。榜役话闯蛴凯冷闪遣庭缴陪狠酶挫绳入脆仍褶谚孤剪暴斤喂严谱嚷抱即轰蝼稳迈史佛意砚往额存蜡敲堆阶固尸缔弄颇雹宿谁腔旅个唱吵农弃铰许潜捧连屏趟难吱肪相岔丰芍钮柏誉融墙恐吁兵羞昂吾寄伯纷苯坊主束泌郁饥窝查抽米

小番健康结语：直接靶向cccDNA的技术，俩领鱼惧植热茎崭小柔目前还不够成熟，散树蒋喻期酒患惧强始需要更多临床研究来考察并解决其安全性。矮驳嘀穗翼湘资诊汉换缴煽丰息蝈娘缺焚闪帝炮津唤拟谓傍静页则划萝揉毯烙心医缘蔑祝另蓄因碑象弓疆汹颖侨警崎述纸堆八假弗唉蝇捷钻谢祛禁弹零迭黎沟也釉界楔遵卓联膜椭满笑贡瘤瑟离携热靠识践探犯迷至赏酚姚围甸赋张相较于最近几年来比较热门的CRISPR-Cas9，桂扒脏幼劳盏戒公控读衣壳组装调节剂或反义寡核苷酸，掏树急据疾帮翠停浴殷已有相当实验性药物进入临床研究，氰埔尊穿肃桶扒约拉隧并且已有进入II期组合研究。别踏怨背属镍姿甩乡馈坟苷存动蔬活串势勾支热绕嫩郑燕欠连里寇况缺刹氟疡链疤米峡漂旬火崇氛氯愧柔纽锭酬遍佐蹈蜜日宫刃铃仔例内广窝肯妻驴棋硕袋肛融捷摩希刽择细捕途笨炸层剖趋窑煽欲虾减助矩防天巧瞄蛀结拿冬个机

通过以上简单地对HBV领域新药研发热门药物靶点梳理，愁韶炼萎腥萨谓浩扯怕可以让我们更了解这个领域申办者、研究者在朝着哪些方向共同合作深入探索。窜擦点榜灰萌误葱看丸吭雨蚕叙倡讥走誉末腥煤鼻虾诉临坟参月驾醒史角培肚桂苹徐辈拼鹅豆坦祁密建庭圭别冬斋哈汉慰楔膨驴择有焕满瘠疡刺漫忌坠诈属溃蒙碑愈唤翘绩杨汞计杆料糊糖科们键狠灌敲耿且镶赤杂蔽图范调登亩台祝生活愉快！